Quando Reggie (Will Ferrell), un Border Terrier innocente ed inesorabilmente ottimista, viene abbandonato dal suo spregevole padrone, Doug (Will Forte), è sicuro che il suo amato padrone non lo abbandonerebbe mai di proposito.

Ma quando Reggie si imbatte in Bug (Jamie Foxx), un Boston Terrier logorroico e poco elegante, un randagio che ama la sua libertà e non crede nella bontà dei padroni, finalmente si rende conto di che spregevole uomo senza cuore sia Doug e di che amore tossico avesse per lui.
Determinato ad avere la sua vendetta, Reggie insieme a Bug e ai suoi amici escogitano un piano e iniziano un’avventura epica per aiutare Reggie a ritrovare la via di casa… e a farla pagare a Doug mordendogli quell’estremità di sé stesso che più ama (Indizio: non è il suo piede).